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“网红”CAR-T中国登记研究151个 安全疗效成核心

来源:21世纪经济报道      发布日期:2018-09-20    浏览量:16401
2017 年被医药行业誉为 CAR-T 元年,尤其是 2017 年 8 月和 10 月先后批准诺华及 Kite 制药两个 CAR-T 疗法上市,鼓舞着国内的资本与企业,有超过 100 家企业在国际临床试验登记网站登记。有医药分析师认为,CAR-T 是未来十年全球生物科技最大风口,中国有希望弯道超车。

中国癌症患者每年新增 400 多万,其中近 20 万为白血病等常见血液肿瘤。综合美国 CAR-T 产品售价、中国GDP 水平,预计国内 CAR-T 价格为 30 万元左右,市场渗透率保守估计 20%,则其在血液肿瘤的潜在市场规模近 120 亿元。患者数量占比超九成的实体瘤市场潜力更大。

原本想捷足先登的 Juno Therapeutics,其 CART-19Ⅱ 期临床试验因为出现3例患者因脑水肿死亡被终止。这一次“网红”因为是国内首个“CAR-T”案件而处在风口浪尖上,“CAR-T”产品本身产品的属性是药品还是技术、它的安全性保障、临床试验规范等问题也再次纳入公众视野。

美国南加州大学 Norris 综合肿瘤中心终身教授、银河生物控股公司马力喏公司首席科学家陈思毅认为,CAR-T 细胞治疗领域仍处于婴幼儿期, 未来核心的竞争在于谁的基础研究做得扎实,拿出更好的产品,在有效性基础之上安全性更为关键。

资本宠儿

CAR-T 技术发展、演变至今,已有数十年历史。从美国 ClinicalTrials.gov 网站登记的临床研究项目数量来看,CAR-T 疗法真正迎来快速发展期是在 2015 年之后。从 2015 年到 2017 年,全球以及中国开展的 CAR-T 临床研究项目数量均大幅增长。CAR-T 产业化进程,直到 2017 年 FDA 批准诺华及 Kite 两款 CAR-T 产品上市,才逐渐加速。

美国一位生物医药公司 CEO 指出,CAR-T 疗法相比较普通大分子生物新药的研发周期更短,投资者获得回报的周期也会缩短。如诺华旗下全球首个 CAR-T 产品 Kymriah 的上市,只历时五年,而且这种新疗法也得到了美国保险资金的认可。

2017 年被称为 CAR-T 发展元年,制药企业、资本市场密切关注。

2018 年 1 月,新基宣布以约 90 亿美元价格,收购 Juno;2018 年 3 月,新基制药与 Bluebird 达成合作协议,共同研发 bb2121,此前二者 2013 年开始便有合作。

2017 年 8 日,制药巨头吉利德豪掷 120 亿美元收购 Kite Pharma,并顺利携其 CAR-T 细胞产品 Yescarta 高调跻身肿瘤免疫第一梯队;几个月后 Kite 创始人与原 Kite 研发执行副总裁宣布成立 Allogene Therapeutics 公司,并于 2018 年 4 月宣布A轮融资 3 亿美元,2018 年 9 月 14 日宣布,已在纳斯达克交易所申请上市,设定了 1 亿美元的初步 IPO 目标,希望在 6 个月的时间内获得 5 亿美元的资金,以快速推进其在研通用 CAR-T 疗法进入临床试验。

从目前国内药企 CAR-T 产品的研发进展看,西比曼、博生吉、合一康、南京传奇比较早布局,2015 年以后,银河生物、科济生物、恒瑞医药等公司也大手笔布局 CAR-T 产品,均取得不同程度的进展。记者查阅国际临床试验登记网站 ClinicalTrials.gov 发现,截至 9 月 18 日,中国登记的 CAR-T 临床研究项目共 151 个。

在中国资本也非常青睐 CAR-T 疗法,鲸准研究院统计显示,2018 年至今仅 8 个月,其累计发生的投资事件已有 12 起,1 亿元以上的大额交易占一半。其中,药明巨诺、和铂医药、科济生物在 2018 年单笔融资额超过 3 亿元。

同时,国内上市医药企业也分别以不同的形式在积极布局,如复星医药和药明康德,二者分别与国外CAR-T领域较为领先的 Kite 和 Juno 公司合作,设立新公司,引进国外相对成熟的产品和工艺体系,以提高研发效率、缩短产品上市进程。

另一种是以投资参股创新型生物技术公司为主,如佐力药业、真人捕鱼网站生物等;银河生物等则是直接设立子公司专注 CAR-T 研发。这些上市公司在产品临床试验阶段和上市后的商品化阶段,可为创新型生物技术公司,提供资金支持和渠道支持。

日前,复星医药发布公告称,其投资公司复星凯特的 CAR-T 产品 FKC876 正式获得国家药监局临床试验批准,该产品有可能成为国内首款获批上市的 CAR-T 细胞药物。9 月 18 日,复星凯特相关负责人表示,他们正在全力推进注册临床试验。

相对于其他企业,西比曼相关负责人介绍说,他们是在前瞻布局建立细胞自动化、工业化生产的 GMP 实验室。6 月22 日,西比曼启动了美国马里兰州盖士堡市的全球研发中心,根据规划,该研发中心将配备世界领先的实验设施,通过与西比曼中国研发团队紧密合作和相互支持,共同全面推进和加速西比曼在 CAR-T、TCR-T 及其他技术平台的研发管线。

安全疗效

从现有临床研究和企业研发管线看,大多数公司的 CAR-T 产品都集中在 CD19 等方面。张勇指出,这主要由于全球已有两款以 CD19 为靶点的 CAR-T 产品上市,相对成熟,后续企业可减少药物研发失败风险。许多公司称其有独特的 CAR 结构设计,但实际上彼此之间差异不明显。预计未来2-3年内,会有一批靶向 CD19 的 CAR-T 产品上市,市场竞争将更为激烈。

而且与此同时,研发进度不是 CAR-T 疗法市场的唯一决定要素。

Dendreon 董事长徐芳指出,虽然国内已有公司产品率先获准开展临床试验,但 CAR-T 疗法从实验室研究到产品成型,再到产品商品化等系列过程,最终走向大规模临床应用的每一阶段,都会存在风险,尤其是目前中国在细胞制备技术等方面还比较薄弱。

另有分析指出,目前国内 CRO 在 CAR-T 疗法领域,参与服务内容包括安全性评价、临床数据管理等。CMO/CDMO 的作用还未充分体现。一方面,CAR-T 疗法是新生事物,国内缺乏具备相应服务能力的 CMO/CDMO,包括质粒、病毒载体、CAR-T 细胞制备等。另一方面,很多研发企业担心核心技术、制备工艺泄露。

而在患者更为关心 CAR-T 疗法安全性和有效性。

陈思毅介绍说,CAR-T 细胞技术最严重的不良反应是颅内水肿引起脑疝,可能会导致患者死亡,另外一个就是细胞因子释放后患者出现的低血压、高热、低蛋白血症等。如何改善嵌合抗原受体(CAR)的每一个组件来逐步减少或消除这些副作用也是目前各家公司研究的重点。可以说,CAR-T 疗效与危险并存,改造任重道远。

2016 年 7 月,Juno 公司的 JCAR015 就因在治疗 20 多位难治性复发性急性白血病成人患者的 Ⅱ 期临床试验中出现了 3 例患者脑水肿而死亡的事件被 FDA 叫停,Juno 公司的一项 Ⅰ 期临床试验曾显示,JCAR015 治疗急性白血病,完全缓解率虽然达到了 87%,但是这 87% 中有 60% 随后会复发,活过 6 个月的患者只有 59%。

“现在的主流产品在安全性方面也有很多可以提升的空间,而这是我们的机会。以诺华 Kymria 为例,其产品技术实际上是早在 2004 年设计构建的,在降低细胞因子产生、保持强肿瘤杀伤功能方面存在一定改进空间。” 陈思毅介绍说,目前诺华也一直在此方面进行持续投入。

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