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全球医药巨头宣布癌症免疫疗法重大突破!或将横扫癌症免疫领域

来源:转化医学平台官方微信      发布日期:2018-11-14    浏览量:15793

11 月 9 日,Nature 杂志刊发了一项新成果,以全球知名药企葛兰素史克 Joshi M. Ramanjulu 教授为首的 44 名科学家,共同发现了一种小分子 STING 激动剂,有望开启肿瘤免疫治疗的全新里程碑。

STING 激动剂是一种适用于多种癌症的新型免疫疗法药物,能够激活机体的适应性免疫应答,产生持续的抗肿瘤作用。不光适用于多种癌症,还有望增强免疫功能用于其它疾病的治疗。因此基于STING激动剂的免疫治疗,一直也被认为有望横扫肿瘤免疫治疗领域。


图 | 11 月 9 日的 Nature 论文(来源:Nature)

2018 年,诺贝尔生理或医学奖颁给了为肿瘤免疫治疗作出开创性贡献的两位科学家。他们对于免疫检查点作用机制的发现,为整个肿瘤免疫治疗提供了全新的思路,并引领了肿瘤免疫学的发展。

其实无论是 CTLA4 抑制剂、PD-1 抑制剂,还是火热的 CAR-T 疗法,都是利用并加强免疫系统中免疫 T 细胞对肿瘤的识别的杀伤。

然而,除了特异性细胞免疫之外,其实人体还存在着一道广泛的抵御感染的先天性免疫屏障。一直以来,科学家们也曾寄予厚望,希望能开发出适用各种癌症甚至其它疾病的全新免疫疗法。

一百多年前的癌症奇迹


一百多年前,医生们对于癌症这种神奇的疾病还充满了好奇、困惑以及无奈。由于那个年代连抗生素都没有,所以对肿瘤患者唯一能采取的手术治疗,也充满了风险。

其中出生于 1862 年的 William Coley 医生,可能怎么也不会想到,自己在多年以后成为了“肿瘤免疫疗法之父”。

一切都起源于 William Coley 医生看到自己导师留下的一个神奇病例:一位术后复发的肿瘤患者,每当出现严重感染时,肿瘤都会意外消退一些,感染反复发生几次之后肿瘤完全消失。半年之后,几乎放弃治疗的患者竟然康复出院。

受此启发,开始思考复制这位患者的奇迹,即人为向肿瘤患者体内注射细菌引发感染,这一疗法也被称为 Coley Toxin。在之后的几十年时间里,Coley 一共通过 Coley Toxin 治疗了超过一千名病人,其中有大约 500 人接近完全缓解。但是,世界各地的其他医生听闻后,却几乎没有人重复出 Coley Toxin 的治疗效果。

1963 年,FDA 对临床研究开始实施严格的监管,Coley Toxin 治疗并没有经过双盲随机对照临床试验的证明,也就从此消失在愈发火热的肿瘤研究洪流之中。


图 | William Coley(1862-1936)

开启了肿瘤免疫治疗大幕的 William Coley 医生,或许当时并不大清楚,自己每一次的治疗尝试,都做对了什么,做错了什么。如果 William Coley 医生看到今天科学家们对于 STING 蛋白的研究成果,或许能够豁然开朗。

关键蛋白 STING

哪怕各位没见过,但也一定听说过几个癌症患者放弃治疗却奇迹自愈的案例。科学家们更好奇,为什么极少数患者的肿瘤能够自行消退,甚至完全康复。

其实,换个角度来看,我们人体的免疫系统本身就十分庞大复杂,且功能完备强大,无法及时识别并清除癌细胞更像是一种“失职”。科学家们就猜测,这些能够自愈的肿瘤患者,一定是自身的免疫功能被更大程度地被激活并发挥出来了。只要从根本上找到免疫机制更多的秘密,就可以开发出激活强大免疫功能战胜各种癌症的疗法。

这其中,一种 STING 蛋白引起了科学家们的兴趣。STING 全名叫做干扰素刺激基因(Stimulator of Interferon genes),STING 蛋白是启动机体天然免疫系统抵御细菌或病毒感染的重要分子,同时在激活下游适应性免疫应答过程中也发挥着关键作用。简单点说,这种蛋白质是人体整个免疫系统的放大激活剂,STING 蛋白的表达上调,会增强整个免疫系统的免疫活性。


图 | 人体免疫细胞正在围攻癌细胞(来源:leafscience.org)

所以,寻找能更好激活 STING 蛋白的安全有效药物,或许能够通过其下游包括 NF-κB、干扰素等众多免疫分子和免疫细胞,来增强人体对于肿瘤识别与杀伤。

释放 STING 增强固有免疫和适应性免疫的潜力

在这次发表的论文中,科学家们不像以往那样,在模拟内源性 STING 蛋白 配体cGAMP 上下功夫,而是寻找新型 STING 蛋白激动剂。

研究团队通过筛选多个分子库,发现了一系列具有良好活性的分子,通过调整这些分子的特性,从而开发出 STING 蛋白质的有效激活剂。

Joshi Ramanjulu 教授表示,寻找一种与你所希望蛋白质相匹配的分子是一个十分艰难的过程。

这些新分子的潜在优势之一,是它们可以通过血液来运输而无需直视注射入肿瘤组织。并且由于分子质量较小,这些潜在的新药还可以到达难以接近的实体肿瘤以及癌细胞团块内部。

然后,研究人员将新型 STING 蛋白激动剂注入到肿瘤小鼠模型中进行验证。其最终的结果令所有研究者震惊,这种新型免疫治疗药物大大增强了小鼠机体的适应性免疫作用,产生持续的抗肿瘤作用,同时兼备有激活免疫记忆细胞的作用,肿瘤组织最终完全消退。



小鼠肿瘤持续减少,最终消退(来源:Design of amidobenzimidazole STING receptor agonists with systemic activity)

科学家们对这种新型 STING 激动剂的潜力感到无比兴奋。一方面,靶向 STING 的免疫机制,为整个肿瘤免疫治疗研究提供了新的思路,另一方面,研究人员开发的新型 STING 激动剂,也推动了新型免疫药物的出现和临床应用。

但同时,也要承认这仅仅是万里长征第一步。一种新型潜在药物的开发,距离其成为标准的临床治疗还需很多年。Joshi 表示,他们将继续筛选和改造 STING 激活剂药物,希望能够找到打开肿瘤免疫治疗新大门的“钥匙”。

免疫系统与癌症


免疫系统是一个由免疫器官、免疫细胞和免疫活性物质组成的复杂系统,它们协同工作,共同完成预防感染和排除异己的作用。正常情况下,构成免疫系统的各类免疫细胞可以对机体内的自身组织和异己物质进行巡回检查,并分辨出机体自身组织与外来细胞或物质之间的差异。当异己物质被识别后,后续免疫系统便会被激活,并将其一举清除。

因此科学家一直希望能够借助强大的免疫系统来用于癌症治疗,其中大名鼎鼎的 PD-1 和 PD-L1 抑制剂,就是利用了免疫系统检查点的机制。

所谓免疫免疫检查点,就是免疫细胞为了识别自身细胞各类外来细胞,通过免疫细胞上的一种蛋白,挨个去检查对方表面的对应蛋白,如果检查对得上,那就是自己人。

存在于 T 淋巴细胞上的 PD-1 就是这样一种蛋白,与之对应的配体就是 PD-L1。有趣的是,肿瘤为了逃避免疫系统的识别,其表面也会存在 PD-L1,这就导致了在免疫检查过程中,T 细胞无法识别肿瘤细胞。


图 | PD-1 信号通路(来源:acrobiosystems.com)


基于此,科学家们开发出 PD-1 抗体或者 PD-L1 抗体,来抑制肿瘤细胞对 T 细胞的抑制,从而实现免疫治疗对肿瘤细胞的识别和杀伤。目前已经上市的 O 药和 K 药,都是这类抑制剂药物。

与之类似的其它细胞免疫治疗,基本上都是利用这种思路,激活或增强免疫T细胞对肿瘤的杀伤。但是,这种依靠基因检测为每一位患者精准定制的细胞免疫治疗,仍然存在着很大的局限性。除了安全性之外,更关键的问题是,目前每一种上市的免疫疗法往往仅适用于少数癌种的少数患者。

与这些基于激活T细胞的免疫疗法不同,基于激活STING蛋白来增强免疫效果的免疫治疗,是从更广泛的层面激活、增强人体固有免疫系统和适应性免疫功能,因此有望适用于各种癌种的不同人群,甚至用于治疗癌症之外的其它疾病。

仔细想想,人还是要对自己的身体好点,毕竟关键时刻往往还要靠自己。就算有科学家帮忙,自己的身体也得争气才行。

葛兰素史克(GSK),以研发为基础的药品和保健品公司,年产药品40亿盒,产品遍及全球市场。葛兰素史克由葛兰素威康和史克必成合并而成,于2000年12月成立。

两家公司的历史均可追溯至19世纪中叶,各自在一个多世纪的不断创新和数次合并中,在医药领域都确立了世界级的领先地位。葛兰素史克公司在抗感染、中枢神经系统、呼吸和胃肠道/代谢四大医疗领域代表当今世界的最高水平,在疫苗领域和抗肿瘤药物方面也雄居行业榜首。此外,公司在消费保健领域也居世界领先地位,主要产品包括非处方药、口腔护理品和营养保健饮料。

2014年10月,英国制药公司葛兰素史克表示,有关埃博拉疫苗安全性及疗效的全部数据直到2015年末才能得出,也就是说,2015年才能完成埃博拉疫苗研究工作,疫苗最快2016年问世。

1715年,西尔万·贝文(Silvan Bevan)在伦敦开设Plough Court药店,即Allen & Hanbury公司前身。

1830年,JOHN K SMITH的第一家药店在美国费城开张,1841年成立JOHN K SMITH公司。

1842年,THOMAS BEECHAM在英国推出必成药丸,1859年在英格兰的圣.海伦开办了世界上第一个专门制药的工厂。

1988,重庆葛兰素制药有限公司成立(合资,后于2004年转股撤资)。

1989,史克与必成合并成立史克必成公司。

1995年,葛兰素与威康合并,成立葛兰素威康公司(Glaxo Wellcome)。

2001年,史克必成(中国)投资有限公司正式更名为葛兰素史克(中国)投资有限公司,之后以上各公司进行了相应更名。

2013年,葛兰素史克公司(GSK)5月22日宣布,计划关闭澳大利亚墨尔本一座药片包装厂,并裁减该工厂的120名员工。 [2] 

2013年12月17,葛兰素史克公司宣布改变营销策略,停止直接向医生支付报酬以销售药品的营销方式,不再把医药代表酬劳与医生处方数量挂钩。葛兰素史克公司将对营销策略作出一系列调整,如停止向帮助销售处方药的医生支付报酬;不再负担医生参加医学会议的费用;不再为销售人员规定个人目标销售额。未来,葛兰素史克公司将通过为大学等独立机构提供专款等方式,让他们邀请专业人士参加医学会议,而医药销售代表则需利用专业知识和服务来获得报酬。 [3] 

2014年3月28日,葛兰素史克以4650亿印尼盾(约合4000万美元)的价格收购其印尼消费者健康护理子公司剩余的30%股权,从而进一步加强在快速增长的新兴市场的存在。收购的这项业务过去5年增长显著,净营收从2008年的1600万英镑增至2013年的近5000万英镑。 [4] 

处方药:公司的处方药业务致力于研究和开发创新性药物,治疗多种重大或慢性疾病,包括传染性疾病、癌症、癫痫、心脏病、哮喘、皮肤和性病和慢性阻塞性肺病以及艾滋病。在中国上市的处方药包括抗肝炎、抗艾滋病、抗哮喘、抗抑郁、抗肿瘤药品,抗生素、皮肤和性病产品等。

非处方:葛兰素史克在中国上市的非处方药包括感冒、止痛、抗风湿、鼻炎、驱虫、皮肤科药物及皮肤护理产品等。

疫苗:葛兰素史克是全球大疫苗公司之一,每年为173个国家提供疫苗超过11亿剂,帮助儿童和成人提供预防一系列的传染性疾病,如甲型和乙型肝炎、白百破、麻腮风、小儿麻痹、伤寒、流感和细菌性脑膜炎等,在中国上市的疫苗主用于预防甲肝、乙肝、水痘、麻腮风、流感、白百破等。 [6] 

中国企业

葛兰素史克是在华规模较大的跨国制药企业之一,投资总额超过5亿美元,在中国拥有5000多名本土员工,1个全球全功能的研发中心及6家生产基地:葛兰素史克在中国设立的运营公司、葛兰素史克(中国)投资有限公司、中美天津史克制药有限公司(合资)、葛兰素史克(天津)有限公司(合资)、葛兰素史克制药(苏州)有限公司、上海葛兰素史克生物制品有限公司、葛兰素史克生物制品(深圳)有限公司、南京美瑞制药有限公司。

2007年7月,葛兰素史克中国研发中心在上海成立,侧重于神经退行性病变的研究,目标是为多发性硬化病、帕金森病和阿尔茨海默氏病等严重疾病开发新药。

葛兰素史克在中国的研发投入已使许多中国医院被纳入当地的卓越药品开发中心。葛兰素史克在中国设立临床研究中心,与30多个医学院校/医院合作了200多个药物研发项目,被公认为治疗乙型肝炎、2型糖尿病、哮喘和精神疾病领域的领导者。2003年,葛兰素史克在天津设立了非处方药研发中心。

葛兰素史克中国有处方药、疫苗和消费保健品三大业务领域,为患者提供几十种预防和治疗药物,治疗领域涵盖肝炎、哮喘和慢性阻塞性肺病、抑郁和焦虑、肿瘤、抗生素、解热镇痛、皮肤和性病、胃肠道、心血管和艾滋病等;同时为大众提供口腔护理产品和营养保健饮料等消费保健品。 [5] 

中国成人疫苗新发展:国内首个抗癌疫苗希瑞适上市 [7] 

2016年7月 [8]  ,葛兰素史克(GSK)公司的希瑞适(人乳头状瘤病毒)疫苗[16型和18型]获得中国食品药品监督管理总局(CFDA)的上市许可,成为国内首个获批的预防宫颈癌的HPV疫苗。 [8] 

GSK让药价谈判结果惠及更多中国乙肝患者 [9] 

2016年,GSK中国积极参与国家药品价格谈判,宣布降低抗乙肝病毒治疗一线药物、尚在专利保护期内的药品替诺福韦酯在中国的价格,降幅高达67%。 [9] 

此外,GSK中国表示,将积极支持中国政府旨在解决民众“看病难、看病贵”的问题而实行的药价谈判这一创新政策举措,并期待这一举措能够尽早与覆盖城镇和农村患者的医保政策衔接,最大程度上满足更多中国乙肝患者的用药需求。 [10] 

葛兰素史克,启动新商业运营方式 [11] 

2015年5月1日葛兰素史克启动了新商业运营模式,即不再使用销售量来衡量销售代表业绩和奖金,取而代之的是,根据每个销售代表学习的能力,掌握医药知识的能力,以及把知识传递给医生的能力,以此来考核销售代表。“这种新型销售考核体系将确保把患者的需求作为所有工作的核心”。 [12] 

GSK中国携手阿里健康 打造“互联网+”成人疫苗服务系统

2017年8月,GSK中国携手阿里健康,联合打造的战略合作项目“瑞至——成人疫苗服务系统”(简称“瑞至项目”)正式启动。作为全球疫苗领域的领导者,GSK始终致力于提高公众对创新疫苗的可及性,通过“瑞至项目”合理地管理疫苗接种咨询需求,提高服务效率,有效降低成本和工作量,达到优化公共卫生机构资源的目的。“瑞至项目”只是双方创新合作的开始,目前提供宫颈癌预防接种信息。今后,GSK中国疫苗与阿里健康还会在儿童疫苗、其它成人疫苗方面进行更多的合作,为用户提供疾病预防知识科普、医生在线解答、预约线下接种咨询等一系列O2O服务。 [13-19] 


原文:

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